西方依次崛起的海洋強國，都在實踐中認識到，流動的海水無法讓人駐足，要永久留在某一海域必須建立海上據點。這些國家在美洲、非洲和亞洲的東印度群島都這麼著，來到中國自然也不會例外。這也是葡萄牙人進來以後，給中國沿海形勢帶來的最大變化。以往前來騷擾的海盜，不論人多人少，只在沿海一帶搶掠糧食、財物和男女人口，一般搶了就走，並不停留，更不敢輕易深入內地。大多是打一槍換一個地方，一擁而來，也一哄而散。葡萄牙人一來，直闖地方官府，進宮求見皇帝，擺出既來之則安之的架勢。儘管這些兼有海盜和海商兩重身份的葡萄牙人一再被地方官府拒絕，或被駐軍驅趕，欲在中國拿下通商據點的念頭，始終如一，從不放棄。

有一種說法，葡人曾以距澳門不遠的某小島為駐足地，但嫌地盤太小，海上往來障礙甚多，無法滿足其日益增大的胃口，因而打起了佔領澳門的主意。但因其劣跡斑斑，“佛郎機”這名字幾乎成了魔鬼的代名詞，大人聽了牙齒打戰，小孩聽了咧嘴大哭。他們耍了個心眼兒，欺中國人看白種人差不多都一個模樣，聽其鳥語也無法分辨哪是哪國話，更鬧不清楚世界上究竟有多少國家。隨便捏造了一個國家的名字，穿上奇裝異服來到澳門，給駐守本地的海道副使送上一份燦爛奪目的見面禮，佯稱是這個子虛烏有國家的貢使，只因海上風高浪大，海水漫進船艙，打濕了貢品，需要趕緊晾曬，請求允許在島上停留數日。海道副使“得人錢財替人消災”，笑眯眯點頭應允。葡人一擁而上，先是搭起臨時性的帳篷暫棲身，用揣在懷裏又幹又硬的麵包果腹，裝出一副落難的可憐相。及至看到澳門人並無多少警惕性，還不時送來同情的目光，索性壘牆蓋屋囤積貨物，埋鍋砌爐烤麵包燒牛排，賴在島上不走了。

這些葡人在澳門站住腳以後，很快與馬六甲及印度洋沿岸連成一氣，開通了以澳門為轉運中心的幾條重要航線，既有正常貿易，也有走私販私，還大肆擄掠人口，或送回本國為奴，或轉送他處販賣。當地官府見葡萄牙人如此胡作非為，態度也日益驕橫，都氣憤不過。有武員派兵船將澳門出入的海路一一堵死，不許葡人運載貨物和人口的船隻進出；有文員上書朝廷，歷數葡人在澳門犯下的種種罪行，請求朝廷頒旨將其驅逐出境。這時的嘉靖皇帝吃了太多的長生不老丸，丹毒在體內發作，渾身燥熱難當，虛火升騰不已，日夜忙著臨幸宮中嬪妃，根本無法靜下心來處理朝政，來自廣東的這類摺子一律留中不發。葡人聞訊趕緊裝出笑臉，打點給地方官員送禮，喜愛錢財的送金銀珠寶，貪圖享受的送洋煙洋酒，嗜好美色的送上幾個金髮碧眼的小妞，以求彼此相安無事。

1582年，萬曆皇帝執政，因為喜歡上了利瑪竇帶來的西洋玩意兒，海禁便聽之任之。廣東本地官民人等跟葡人相處日久，似乎也見慣不驚，漸漸不拿葡人賴在澳門當回事。相傳，滿洲人努爾哈赤起兵攻打遼東的時候，大明朝廷還特地派人到澳門購買“佛郎機”火炮。葡人以此為資本，面見兩廣總督，要求取得在澳門的永久居留權。隨後來到中國的荷蘭人欺負葡國已經在走下坡路，欲將澳門奪歸己有，搶佔在華貿易的有利位置。葡人藉口要抵禦荷蘭人入侵，大張旗鼓在澳門修築城牆，設置寨堡，建立屬於自己的防禦系統，如此一箭雙雕，打好了武裝佔領澳門的基礎。此時中國政府惟一堅持的，是葡人照章繳納租銀和稅銀，在此違法犯罪的葡人也一律交由中國官府處置，算是守住了國家基本的主權。

到了清朝道光二十九年（ 1849年 ），中國經歷了鴉片戰爭，露出了老大封建帝國百孔千瘡的破敗之相。本來已經沉淪的葡萄牙竟借英國勢力，狐假虎威，停付澳門租金和稅銀，驅逐清政府駐守澳門的官員，在這塊屬於中國的土地上一切自行其是了。1887年12月1日，還由英國出面干預，迫使清政府與葡國簽訂了所謂的《 中葡友好通商條約 》，澳門從此成了葡萄牙貨真價實的殖民地。