疫苗、藥物和防疫措施一直是人類戰勝傳染病的三大「利器」。在此次新冠疫情中，隔離、密接者追踪等傳統防疫措施是各國防控的基礎；而滅活疫苗、mRNA疫苗等不同技術路徑的疫苗也以史無前例的速度成功研發，幷得以廣泛接種，有效降低了重症和死亡率。然而，儘管全球科學家上下求索，迄今爲止仍未明確找到一種針對新冠病毒的特效藥，應對疫情時缺失了一張重要「王牌」。
　　層出不窮的變異病毒屢屢挑戰疫苗效果，更讓科學家們意識到開發治療和預防藥物的急迫性。尋找新冠特效藥當下主要有兩條路徑：以抗體類爲主的生物大分子藥物，以及可抑制病毒侵入、複製等環節的小分子化合物藥物。那麽，新冠特效藥研發究竟難在何處？候選藥物中又有哪些「潜力選手」？
　　生物大分子藥物：預防與治療結合
　　「通過抗體與新冠病毒結合，可阻斷新冠病毒與人體細胞結合，進而抑制病毒進入細胞進行複製和感染。抗體不僅可用於治療，也可通過直接被動免疫用於預防。」騰盛博藥高級副總裁、生物制藥部門負責人朱青博士告訴本刊記者。
　　全球研發進展較快的是生物大分子藥物，主要爲抗體類，包括單藥使用的單克隆抗體和聯合使用的「抗體鶏尾酒療法」。抗體類藥物已在美國、英國、日本等國陸續獲批上市或獲得緊急使用授權，用於新冠治療。
　　免疫學博士、生物醫藥行業從業者王宇歌向本刊記者介紹，目前治療輕中度新冠患者，主要有三款抗體類藥物獲批：美國維爾生物科技公司和英國葛蘭素史克公司聯合研發的單抗、美國禮來公司研發的單抗，以及美國再生元公司的「抗體鶏尾酒療法」REGEN-COV。它們用於早期治療，可降低患者發展爲重症的幾率。
　　中國國藥集團近日亦宣布發現了針對德爾塔變異株有效的單抗（2B11），其對新冠肺炎的預防和治療效果已在小鼠模型中得到驗證，臨床申報工作正有序推進。
　　多種抗體聯合使用的「抗體鶏尾酒療法」能更好應對變異毒株。再生元公司的REGEN-COV包含兩種單抗，已被美國食品和藥物管理局批准緊急使用。2021年6月，日本厚生勞動省正式批准這一療法用於治療新冠。8月20日，英國藥品與保健品管理局也宣布，批准包含同樣兩種藥物成分、由再生元公司與瑞士羅氏制藥研發混合單抗産品Ronapreve用於預防和治療新冠。
　　我國研發進展較快的是由清華大學、深圳市第三人民醫院和騰盛博藥合作研究發的「抗體鶏尾酒療法」——BRII-196/BRII-198聯合療法。該療法三期臨床研究2021年8月已在美國、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成846位受試者入組工作，在中國的二期臨床研究也已於7月啓動。
　　騰盛博藥提供的數據顯示，體外研究證據表明該聯合療法對多種變異毒株均保持抗病毒活性。針對我國近期由德爾塔變異株引起的多地局部疫情暴發，該療法已在南京、揚州、張家界、鄭州等地被用於臨床救治。截至目前，約有400多例輕型、普通型、危重症等不同病程患者使用該藥物。
　　一些抗體類藥物還具有免疫調節作用，可控制新冠導致的炎症，如托珠單抗。由中國科學技術大學提出的臨床「托珠單抗+常規治療」免疫治療方案，已於2021年1月獲得英國國民保健制度授權，作爲新冠重症患者用藥。
　　另一款以色列科學家開發的新冠新藥EXO-CD24的臨床試驗數據近期吸引諸多媒體關注，相關報道稱，「參與試驗的重症患者中，超過90%的人在5天內治愈出院」。這是一種應用外泌體鼻腔給藥的CD24分子，可抑制重症患者免疫失衡狀態和細胞因子風暴。但該成果尚未在正式期刊發表，受試者也僅有幾十人，效果有待進一步驗證。
　　小分子化合物：作用機理多種多樣
　　與生物大分子藥物相比，小分子化合物作用機理多種多樣，可針對病毒的吸附、侵入，病毒的複製、組裝和釋放的各個環節進行抑制等。目前主要是「老藥新用」，如羥氯喹和瑞德西韋，尚未有特效藥産生；也有一些處於臨床試驗階段的在研新藥。
　　當下被認爲極有開發前景的小分子抗新冠病毒藥物，是美國默沙東公司的莫那比拉韋（Molnupiravir），這是一種針對RNA病毒的廣譜抗病毒口服藥，適用於新冠輕中症患者。
　　2021年8月9日，澳大利亞藥品管理局授予莫那比拉韋臨時决定，允許默沙東在澳注册申請莫那比拉韋新藥上市。
　　美國北卡羅萊納大學2021年6月在醫學論文預印本網站medRxiv上傳的莫那比拉韋二期臨床試驗數據顯示，早期新冠感染者治療5天後基本已無法分離出複製型病毒，病毒清除時間顯著快於安慰劑組，藥物安全、口服耐受良好。8月11日，德國馬克斯•普朗克生物物理學研究所也在《自然•結構與分子生物學》發表文章，報道了莫那比拉韋高效的抗病毒分子作用機制。
　　我國中科院上海藥物研究所、上海科技大學和中科院武漢病毒研究所等共同研發的抗新冠候選新藥DC402234也已於2021年3月在美國啓動一期臨床試驗。該藥物具有高效靶向冠狀病毒主蛋白酶的活性，在體外展示出較好抗病毒效果。該研究成果曾於2020年6月作爲封面文章發表於國際期刊《科學》上。
　　困難有幾重
　　目前全球新冠藥物研發面臨困難較大，主要是沒有找到好的藥物作用靶點和具有可行性的候選藥物。前期給予厚望的潜在藥物如瑞德西韋、氯喹等效果甚微，大大打擊了新冠藥物研發熱情。
　　據《紐約時報》「新冠藥物追踪」系統統計，全球範圍內現共約有24種被廣泛研討的新冠藥物或療法，僅少數被正式獲批上市，大多數效果仍不明確。
　　世界衛生組織早在2020年3月就啓動了在全球範圍內尋找新冠治療藥物的「團結試驗」項目，已評估了瑞德西韋、羥氯喹、洛匹那韋和干擾素四款藥物。但遺憾的是，結果顯示它們對新冠住院患者病程影響很小或沒有影響。2021年8月啓動的「團結試驗+」項目又將評估青蒿琥酯、伊馬替尼和英夫利西單抗三款「老藥」治療新冠的療效。
　　曾被寄予厚望的小分子抗病毒藥物瑞德西韋，是美國食品和藥物管理局正式批准的首款新冠治療藥物。這是一種核苷酸抑制物，可抑制RNA聚合酶，此前主要用於治療埃博拉病毒感染，後來又被用於抗艾滋病。但其新冠療效存在爭議，世衛組織評估後認爲，它對新冠住院患者病程影響很小或沒有影響。
　　「儘管我們看到前所未有的全球科學界對新冠病毒研究的合作及數據分享，但對病毒的感染致病機制、病毒群體流行病學以及人體抗病毒的免疫反應還遠遠瞭解不够，這對尋找下一代更有效的靶點及藥物研發有很大挑戰。」朱青說。
　　從阿爾法、貝塔、伽馬再到德爾塔……新冠病毒不斷變異是新冠藥物研發又一巨大阻礙。一些在研藥物，甚至已經獲得緊急使用授權的藥物，都被新冠病毒變異株突破，紛紛折戟。
　　美國哈佛醫學院病毒免疫學博士後孫小明說，致病病毒尤其是RNA（核糖核酸）病毒容易變異，所以易出現耐藥性。而新冠病毒就是一種RNA病毒。
　　2021年7月，美國衛生與公衆服務部宣布停止分發禮來公司的新冠雙中和抗體Etesevimab/Bamlanivimab，原因是美國疾病控制與預防中心監測到這一療法在體外試驗中對伽馬和貝塔突變毒株沒有中和活性。
　　全球健康藥物研發中心主任、清華大學藥學院院長丁勝告訴本刊記者，雖然目前抗體類藥物效果比較明顯，但是應對變異毒株存在局限性，有時會因一些病毒突變導致中和抗體失效。
　　「變異新冠病毒挑戰也要求科學家研發更加廣譜，幷且對已知和潜在變異株有效的藥物。」朱青說。
　　不斷進化的變異毒株給疫情帶來了極大不確定性，這種不確定性也傳導至新冠藥物研發市場，影響藥企研發積極性。
　　「創新藥研發周期長、風險高、成本高，企業研發新冠藥物的積極性也會受到影響。相比其它疾病領域，傳染病特別是急性傳染病藥物的研發更加需要政府的多方面支持以及特殊的政策保障。」朱青建議政府研究出臺專門針對傳染病領域的政策措施，包括審評審批、採購儲備以及資金支持等方面。
　　前路在何方
　　在人類與傳染病鬥爭的歷史上，除了疫苗之外，預防性和治療藥物對於控制疫情和穩定社會情緒，具有極其重要的意義。
　　被稱爲抗瘧「神藥」的青蒿素讓過去十年全球瘧疾死亡率下降了50%，感染率降低了40%。在青蒿素問世和推廣前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬人死於此病。世衛組織認爲，青蒿素聯合療法是目前治療瘧疾最有效的手段，也是抵抗瘧疾耐藥性效果最好的藥物。
　　很多藥物也能發揮如疫苗般的預防性效果。例如在鼠疫發生時，可預防性口服或注射鏈黴素、氯黴素、四環素等藥物進行預防。而對於暴露於人類免疫缺陷病毒（HIV）的人群，可在24小時內服用一些整合酶抑制劑等抗病毒阻斷藥物進行預防性治療。發現肺結核患者時，也可對其周圍人群使用預防性用藥進行預防。
　　相關專家認爲，目前沒有有效的新冠治療藥物和預防性用藥，使疫情防控缺少了重要的解决手段，對於降低新冠病毒感染相關死亡率、感染率和傳播力都有不利影響。
　　「從歷史經驗來看，不是所有的疫苗都可以對病毒起到百分之百預防作用。所以，對像新冠這樣的傳染病，如何做到可防可治、讓預防與治療相結合，以便更好地控制疫情，是至關重要的。」朱青說。
　　目前全球新冠預防性用藥研發進展較慢，相關專家認爲未來要重點投入預防性用藥開發，用於密切接觸者、從事具有高暴露風險行業的人士或接種後抗體水平未達標人群等。
　　有專家認爲，在該方向上，還應重點研究能够抑制新冠病毒從粘膜細胞中釋放的藥物，减少新冠感染者向外界環境中釋放病毒的數量，降低其傳播能力，輔助管控措施發揮阻斷病毒傳播的作用。
　　在全球範圍內，已經有一些中和抗體類藥物在預防新冠方面的作用獲得批准，如美國近期對再生元的中和抗體授予緊急使用授權，用於暴露於新冠病毒或接種疫苗後抗體水平未達到一定水平的人群的預防。
　　相關專家還建議應充分發揮抗體類藥物特異性高、安全性好、研發速度快的優勢，作爲緊急預防用藥。
　　不過，丁勝認爲，目前抗體類藥物多爲注射用藥，不方便輕症非住院患者使用，且存在成本高，需冷鏈保存運輸等問題，在一些國家較難廣泛用於早期防控。「小分子藥物可口服，方便早期使用；合成成本低，可常溫保存；小分子藥物針對病毒靶點出現突變的可能性低。」
　　丁勝認爲，面對未來可能與新冠病毒長期共存的局面，開發小分子口服藥物可快速用於密接者等高風險人群，或幫助輕症患者快速控制病情。成本低、保存方便的小分子藥物也有助於發展中國家採購使用。
　　除莫那比拉韋外，美國輝瑞公司也正在研發一款剛進入臨床一期的小分子口服藥物（PF-07321332），它通過抑制新冠病毒的主蛋白酶，防止病毒將長蛋白鏈切割成其自我複製所需的部分。
　　但也有專家指出，小分子藥物研發速度較大分子藥物慢，且需相當長時間去驗證其毒理機制，兩條路徑應互爲補充。
　　此外，目前國內外對於新冠患者的治療用藥多適用於輕中症患者，缺乏能有效降低死亡率的重症用藥。研究顯示，新冠重症和死亡主要由炎症因子風暴、血栓和失去免疫力後細菌二次感染造成。因此，接受本刊採訪的專家建議，針對這三個環節進一步開發相應藥物進行治療，可針對新冠肺炎所致炎症風暴進行單克隆抗體研究。
（彭茜／文）