病床整齊排列，病區內危重症患者以高齡老人為主，床頭的儀器時刻監測著患者的生命體征。身穿防護服、全副武裝的醫生護士正忙碌著：記錄病人資訊、接聽工作電話、備藥、整理器械；檢查患者的生命體征、調整呼吸機參數；幫助病人適應俯臥位呼吸、翻身、檢查調整補液速度、記錄患者體溫……
　　這是今年4月末上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院南部院區（定點醫院）ICU（重症加強護理病房）內的場景。上海疫情壓力最大的階段，每日新增新冠感染者達數萬，按照當時新冠病毒株的致病性，在龐大的感染者基數之上，必然有一些患者發展為重症。
　　當時，儘管危重病人多，但救治緊張而有序，保障好對重新冠感染者的救治，成為了打贏「大上海保衛戰」的一大關鍵所在。
　　新冠疫情發生近三年，全世界的醫護人員在救治中逐漸積累經驗，同時，隨著新冠特效藥物的成功研發和應用，新冠感染者的救治從當初的慌張到今天基本可以從容應對。
　　新冠救治究竟發生了哪些變化？近來，中國醫生總結發表了具有重要價值的新冠救治相關臨床科研論文，為普通人揭開了新冠救治的神秘面紗。

特效藥在現實救治中發揮作用
　　2022年4月22日， 世界衛生組織發佈針對新冠肺炎的治療推薦，該指南中指出，對於可能發展為重症以及有極高住院風險的患者，比如未接種疫苗、高齡或免疫抑制者，唯一強烈推薦的方法就是使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合PAXLOVIDTM。
　　2022年7月14日，上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院風濕科葉霜主任團隊和重症醫學科主任皋源強強聯手，在國際權威醫學期刊《柳葉刀：感染病學》（影響因數71分）線上發表題為《PAXLOVIDTM用於免疫抑制的SARS-CoV-2感染住院患者》的短論文，為臨床抗新冠病毒治療的時機、物件再添重要的新證據。
　　指南的建議是基於兩項RCT（隨機對照試驗）的研究結果，兩個研究共納入3078名新冠感染者。資料顯示，採用PAXLOVIDTM治療後，受試者的住院風險降低了85%。除了更高的防重症率，PAXLOVIDTM比起其他同類藥物有著副作用更小、方案更易於管理的明顯優勢。
　　因明確的療效，自獲得美國食品和藥物監督管理局(FDA)的批准至今，PAXLOVIDTM已經成為了醫生患者的第一選擇。
　　而上述仁濟醫院發表的論文是2022年上海市疫情期間的真實世界研究結果，用現實中患者的救治資料評價了PAXLOVIDTM治療新冠肺炎患者的療效，為新冠肺炎患者提供更為切實的治療措施。
　　「前期臨床試驗的入組患者症狀偏輕，平均年齡40歲左右，主要以吸煙、高BMI、高血壓、糖尿病的患者為主，免疫受限的患者數量極少，於是我們想瞭解對於免疫功能低下的患者，PAXLOVIDTM的病毒清除效果如何。」皋源表示，此外，雖然指南建議在起病或診斷5天內給藥，但此次上海市新冠肺炎感染人數多，多數患者入院時感染已超過5天，「因此，我們也想瞭解在感染5天後給藥，是否影響PAXLOVIDTM的療效」。
　　在葉霜看來，真實世界研究結果作為臨床試驗的有力補充，使證據更充分，更完整。
　　據介紹，該項研究納入2022年4月7日至2022年5月7日收治於仁濟南院的114名新冠感染患者，高齡患者（平均年齡65.87歲）遠多於PAXLOVIDTMII期和III期臨床研究的入組患者，有合併症患者高達79%，且合併症種類複雜，疫苗接種率低（26.5%），其中有35例免疫功能低下患者（30.70%）。
　　研究得出結論：對於那些沒有接種疫苗的患者，尤其是免疫功能低下的老年患者，應在感染早期服用PAXLOVIDTM。
　　「作為重症科醫生，我們接觸的多為重症化傾向非常明確或已經重症化的患者。其實，最好的治療是阻止患者病情由輕轉重，而不是轉為重症再治療。因此，應儘早識別高危患者，提前開展對症治療，阻止病情進展；尤其是在群體性事件上，早識別、早治療顯得尤為重要。」皋源強調，本研究納入的患者多為高危老年患者，極易在感染初期由輕症轉成重症。
　　研究結果顯示，PAXLOVIDTM的使用時機與病毒的清除時間呈明顯的線性相關，提示早期用藥（5天內）可減緩患者的病程進展，即PAXLOVIDTM啟用越早，病毒清除越快。這為我國新冠肺炎患者的救治提供了新的證據，對臨床診療具有重要的指導意義。
　　葉霜認為，風濕免疫病患者多存在免疫功能異常，使其易感病毒，更容易轉成危重症。同時，危重型新冠肺炎又常出現過激的炎症和免疫反應。因此，對於免疫功能異常的新冠肺炎患者，在感染早期就將病毒清除，是阻止其反復感染，病情惡化的關鍵；對於存在炎症風暴的患者，則需要適時適度的抗炎治療，「我們的工作提示了風濕免疫專業可以為抗擊新冠肺炎做出專業的貢獻」。

多學科聯合治療重要性凸顯
　　仁濟醫院上述研究的前提，一是仁濟南院轉為定點醫院；二是同一時期，PAXLOVIDTM被快速獲批用於發病5天以內的輕型和普通型且伴有進展為重症高風險因素的成人新冠患者。
　　據瞭解，PAXLOVIDTM是我國最早獲批上市的新冠口服藥，早在2022年2月11日，國家藥監局就根據《藥品管理法》相關規定，按照藥品特別審批程式，進行應急審評審批，附條件批准輝瑞公司新冠病毒治療藥物奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝進口註冊，用於治療成人伴有進展為重症高風險因素的輕至中度新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)患者，例如伴有高齡、慢性腎臟疾病、糖尿病、心血管疾病、慢性肺病等重症高風險因素的患者。
　　今年3月上海疫情暴發後，4月3日，仁濟醫院接到上級通知，將南部院區改建為定點醫院，4月7日正式收治病人，主要收治兒童、血透、孕產婦以及有各類基礎疾病的成人患者。4月18日開通ICU收治重型和危重型患者後，皋源便成為了這裡的掌門。
　　皋源是新冠救治的「老將」，2020年新冠疫情暴發後，他就曾帶領仁濟「重症天團」入駐上海市公衛中心，並成為最後一支撤離的重症團隊。對新冠救治在近三年中發生的變化，皋源非常瞭解。
　　2020年初，皋源帶隊支援上海市公衛中心參與救治新冠重症患者的第二天就接手了重症患者老陳。當天深夜，老陳緊急上了ECMO（又稱「人工肺」）。在當時，新冠肺炎是一種新發疾病，大家對它的病理還沒有吃透。
　　ECMO的運轉時間長了，給老陳帶來了凝血紊亂。一般情況下，可以通過補充外源性的AT3（抗凝血酶Ⅲ）來緩解，但外源性的血漿對老陳沒有起到明顯作用。在這一關鍵時刻，得益于瑞金醫院王學峰主任的大力支持，他提供了一種新型的、國內此前沒有的AT3，糾正了老陳的凝血功能紊亂。
　　但由於使用ECMO時間長達40多天，對老陳進行肌肉顫動和喚醒非常困難。在這一過程中，他的炎症反應很嚴重，還伴隨著劇烈的嗆咳。在多位專家的會診下，終於找到了一些有效的方法，順利地將患者完全喚醒。
　　入院73天後康復出院，老陳成了當年上海住院時間最長的新冠肺炎危重症患者之一，而使用ECMO的時間都超過了40天。「ECMO用了40多天，遠遠超出了日常救治的頻率，這在平常是不可想像的。」皋源感慨地說。
　　基於當時人們對新冠肺炎的認識，對每一個新冠危重症患者的救治，都需要挑戰現有的醫療極限，不斷地突破。而到了今天，「白肺」這樣的詞已經很少聽到，而死亡的新冠感染者多數並非死於肺部感染而是患者其他的基礎疾病。
　　「2020年，重型病人的肺部感染較為嚴重，團隊很多時候在努力對付患者的肺。現在，情況完全不一樣了。」皋源說，奧密克戎所引發肺部嚴重感染的患者很少，但是該毒株傳播性極強，本身有嚴重基礎疾病的人感染後，容易發展成重型，這是現在救治工作面臨的最大挑戰。
　　4月23日下午兩點，皋源和感染科、呼吸科等科室的主任一起，準時出現在了會議室裡。這裡，每天下午都會舉行線上會診。定點醫院內的醫生和母體醫院的專家就在院重症患者的診療方案，逐一探討，精准制定「一人一策」。
　　當天討論的這位患者病情複雜，患有精神疾病，突發急性脊髓炎、橫紋肌溶解、肝腎功能不全，後期又出現消化道出血，但新冠的臨床症狀較輕，CT顯示有少許的肺部滲出。經過緊張的討論，十餘個科室的主任們共同制定了全新策略。
　　「類似的病人數量很大，他們的基礎疾病很多，從腫瘤晚期、心血管疾病、神經系統疾病、嚴重的免疫系統疾病到糖尿病高血壓都有，合併三種及以上基礎疾病的患者超過半數，治療起來非常複雜，需要多學科的參與，強化專科協同，一人一方案全力救治，降低病亡率。」皋源指出，相比2020年，如今在救治危重症患者時，MDT（多學科診療）作用更加突出。

仍需用好「組合拳」
　　新冠病毒不斷變異，到今天，老年人無疑是感染新冠病毒後最危險的群體。不僅在中國，如何救治患新冠的高齡和合併多種基礎疾病的老人，是全世界應對新冠疫情的一大挑戰。
　　據介紹，今年上海疫情最吃緊的4月，仁濟南院ICU中60歲以上的患者比例占80%以上，其中80歲以上患者占比超過30%，最高齡的97歲，幾乎都有一種以上基礎疾病。
　　除了有基礎疾病，老年人群中疫苗接種率不高也是老年人成為新冠重症主要群體的原因之一。
　　即便是上海，老年人的疫苗接種覆蓋率仍然較低。2022年5月6日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院陳賽娟院士、張欣欣以及復旦大學附屬華山醫院張文宏在國際頂尖醫學期刊《柳葉刀》發表了題為《上海為應對當前COVID-19大流行中的Omicron浪潮而採取的拯救生命的努力》的文章。
　　文中寫道，在上海580萬60歲以上的人群中，接種疫苗的比例為62%，而只有38%接種了疫苗加強針。截至2022年5月4日，在503例新冠死亡病例中，只有25名患者接種了至少一劑新冠疫苗。死亡患者的疫苗接種率僅為4.97%。
　　針對當前疫情防控形勢，國務院聯防聯控機制綜合組今年6月公佈了《新型冠狀病毒肺炎防控方案（第九版）》，對防控措施進行了調整，對《公民防疫基本行為準則》也做了相應的修訂。
　　最新版行為準則共有12條，其中就包括了「疫苗接種」——接種疫苗是阻斷新冠病毒傳播、防控新冠肺炎疫情的有效手段，有助於建立群體免疫屏障，降低感染後發生重症和死亡的風險。符合接種條件的60歲以上人群，應儘快完成全程接種並接種加強針。
　　當然，特效藥始終被寄予厚望。
　　清華大學藥學院院長丁勝認為，長期應對新冠病毒是要通過疫苗和藥物的「組合拳」，但它們各自發揮的作用是不同的。他進一步解釋，疫苗是整體應對傳染病最有效的措施，它發揮的是識別病毒、預防感染的作用；而抗新冠藥物則是用來治療新冠肺炎，是提供給新冠病毒感染者的治療選擇。丁勝的觀點得到了不少業內人士的認同。
　　早在2020年疫情發生不久，新冠疫苗和特效藥的研發就在全球啟動。隨著研究的深入，小分子藥物在治療新冠方面顯示出了獨特的優勢——小分子藥物作用靶點可分佈在細胞內或細胞外；大多數小分子藥物可以口服給藥；小分子藥物製備工藝相對簡單成熟，產量遠遠高於大分子生物藥，成本也較大分子低；小分子藥物儲存、運輸環境條件要求也較低，方便儲存或運輸。
　　2022年3月14日，國家衛健委發佈《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第九版）》，最新版指南被國內專家一致認為是科學性最強、最有效的一版指南。其中，兩種特效藥奈瑪特韋片／利托那韋片組合包裝，安巴韋單抗／羅米司韋單抗注射液被列入指南中，給臨床一線醫生用藥指明了方向。
　　復旦大學博士生導師、復旦大學附屬華山醫院抗生素研究所副所長張菁教授參與了多個重要的抗新冠病毒新藥臨床研究專案，今年6月她在接受《新民週刊》採訪時解讀了抗新冠病毒藥物在科研上的進展和進入治療指南的情況。
　　據張菁介紹，世衛組織對2020年的新冠肺炎的治療指南進行了更新，主要是基於新冠毒株變異帶來的變化，「奧密克戎變異株出現後，抗病毒小分子藥物越來越受到臨床的重視」。
　　張菁進一步解釋道，小分子藥物一直是細菌、真菌、病毒等病原微生物感染的疾病中，成熟的、常用的一種藥物，因為小分子藥物靶點明確，贏得了臨床醫生的信賴。
　　進入中國第九版新冠診療指南的小分子藥PAXLOVIDTM其實不是一個單藥，是奈瑪特韋片/利托那韋片兩個藥物的組合。「這個設計很巧妙，一個藥物針對病毒的主蛋白酶靶點，阻斷病毒的複製；第二個藥物抑制肝臟細胞中可以清除前一個藥物的代謝酶，這樣抑制新冠病毒的前一個藥物分子就不會被快速代謝掉，保證它更好地發揮藥效。」張菁表示。
　　新冠疫情發生後張菁教授參與了核酸疫苗、抗新冠病毒中和抗體包括單抗和雙抗以及小分子藥物早期臨床研究。她表示，從歷史的角度看，傳染性疾病一直伴隨著人類的發展，病毒在不斷演變，人們需要不斷地研發武器來對付病毒，在相互博弈中促進人類發展。

（應琛／文）