青蒿素是從一種原產於中國而後被許多國家栽培的植物黃花蒿中提取出來的。如今，青蒿素類的抗瘧疾藥物被認為是人類已知的最有效且見效最快的抗瘧藥物，它已經拯救了全世界尤其是亞非地區發展中國家數以百萬計的生命。由於中國科學家屠呦呦在發現青蒿素中所發揮的關鍵作用，她在2011年榮獲全球最具聲望的科學獎項之一——拉斯克臨床醫學獎。四年後的今天，她更是因此而摘取科學領域的桂冠——諾貝爾獎。

青蒿素類抗瘧藥的問世可以追溯到60年代越戰時期，1967年，應北越方面的要求，中國啟動了一項代號為“523”的絕密項目，進行新的抗瘧藥的研發。

1972年，以屠呦呦為代表的中國科學家受到傳統中醫藥古籍的啟發，通過無數次試驗，提煉出單一結構的抗瘧疾化合物——青蒿素，並於次年在雲南和海南等瘧疾高發區獲得臨床試驗的成功。青蒿素是1949年以後中國研製的第一個化學藥品，算得上是中國新藥研發取得的歷史性突破。在青蒿素的基礎上，中國科研人員後來又開發出蒿甲醚、青蒿琥酯等療效更強的衍生物。

“523項目”在1981年中止，但中國科學家並沒有停止他們對有效抗瘧藥物的探索。80年代早期，通過對比青蒿素和甲氟喹的臨床研究，研究人員最先提出使用聯合用藥療法可以減少複燃和可能出現的耐藥性。1985年，中國軍事醫學科學院微生物流行病研究所的的科學家借助昆明制藥廠（即後來的昆藥集圖）的資金支持，將蒿甲醚和另一種抗瘧藥苯芴醇整合製成單一片劑，發明了青蒿素類聯合用藥（ACT）複方藥物A+B。

這些發現雖然極具突破性，但其向國際市場的推介卻遭遇了重重障礙。

無奈的合作

早在上世紀80年代，中國制藥公司就曾試圖對自己研發的抗瘧產品進行全球推廣。但正如美國前農業部官員Dana Dalrymple在關於青蒿素的專著中所述，中國當時很少參與國際事務，其研究機構和制藥公司缺少資金和技術支援，以獨立打入傳統上一直由跨國公司佔據的市場。由於當時特殊的國際政治環境，中國對外學術交流也極為缺乏。直到1979年12月，國外科學家才通過發表在《中華醫學雜誌》上的中國研究人員的論文瞭解到青蒿素的發現。而且，當時中國還未實施藥品專利法，也沒有對藥品的知識產權有足夠的保護意識，因而沒有積極為青蒿素類藥物申請專利保護。而實際上，中國的青蒿素藥品無論在臨床研究和生產上都未能達到國際標準。

1981年，世界衛生組織（WHO）在中國召開第四次瘧疾化療會議，提出把青蒿琥酯靜脈注射劑作為優先開發的藥品，但必須經由WHO認定的符合GMP（國際標準的良好生產規範）的藥廠製備。WHO專家對中國生產蒿甲醚和青蒿琥酯的藥廠進行檢查發現，沒有一家藥廠符合GMP要求。因此，WHO不同意中國生產的青蒿琥酯直接用於國外臨床試驗，而要求中國提供原料，由美國製成製劑。中方基於獨立自主的立場，不同意原料外流，這一提議中的合作計畫被迫擱置。

到了上世紀80年代後期，中方的立場顯然開始鬆動。1987年，由於不瞭解國際規範內容和市場規則，青蒿素類產品剛上市就遭遇了難以逾越的准入壁壘。中國科學家和藥企轉而求助於當時唯一被授權經營海外投資業務的國有企業——中信技術公司。通過中信，中國的藥品研發和製造者們與西方同行展開合作，實現專利實施並製造銷往其他國家的青蒿素類抗瘧產品。1988年，桂林制藥廠與法國制藥公司賽諾菲－聖德拉堡建立了合作夥伴關係，為其提供青蒿素產品。這一合作夥伴關係加速了單方青蒿琥酯在全世界範圍內的銷售。從1989年開始，中信牽頭並國家科委促成，由新藥發明權單位軍事醫學科學院微生物流行病研究所和生產權單位昆藥制藥廠與瑞士公司汽巴-嘉基（即後來的諾華制藥）談判。1994年，雙方正式簽署專利使用開放協議書，中方將青蒿素類複方藥物的國際銷售權出售給了汽巴-嘉基／諾華。作為回報，後者同意從中國採購抗瘧藥物的原料藥，並且每年支付給軍事醫學科學院相當於該藥海外銷售收入4％的使用費。1999年，諾華成為全球第一家推出固定劑量ACT的制藥公司，該藥被命名為複方蒿甲醚（蒿甲醚-本芴醇）。軍事醫學科學院研發第一款ACT時的合作夥伴昆藥集團則成了諾華的原料藥供應商。

低端劣勢

截至2001年，WHO已經從賽諾菲採購了15萬人份的單方青蒿琥酯，而桂林制藥廠一直是它的供應商。但幾乎就在同時，WHO推出的一系列政策舉措似乎加強了諾華在ACT市場上的先發優勢。當年3月，WHO啟動了藥品預認證專案，該專案導致新藥只有在滿足WHO關於有效性、安全性及藥品品質方面的標準後才有可能被採購。2001年4月，WHO建議在瘧原蟲對傳統抗瘧藥物產生抗藥性的國家使用ACT。嚴格的預認證過程成了中國生產的ACT進入國際市場的又一障礙，因為當時沒有一家中國制藥公司符合WHO藥品生產GMP。結果，諾華生產的複方蒿甲醚成了第一個也是唯一一個達到WHO預認證標準的固定劑量ACT。當年12月，諾華與WHO簽署協定，向發展中國家的公共衛生系統以成本價提供ACT。2002年，複方蒿甲醚片劑作為唯一的固定比例青蒿素類複方抗瘧藥品列入WHO基本藥物目錄第12版核心名錄，該名錄用於指導那些在發展中國家分發藥物的聯合國機構的採購工作。截至2011年WHO與諾華協議到期的時候，諾華已經通過這一合約提供了7億人份的ACT。

在2002年成立的全球抗擊愛滋病、結核病和瘧疾基金（即“全球基金”）的支持下，WHO得以顯著提高青蒿類治療藥物的採購量，從2003年的200萬人份增加到了2004年的3000萬人份。鑒於對青蒿素耐藥性的關注日益增加，WHO開始積極推廣ACT。2006年，聯合國正式停止從賽諾菲採購單方抗瘧藥物。此時，複方蒿甲醚已經占了WHO代辦採購固定比例ACT藥物的80％。一些中國制藥公司抱怨說，即便聯合國機構以每成人治療劑量2.4美元的成本價採購複方蒿甲醚，類似的中國產品可以以更低的價格出售（1美元／人份）。如果這是真的，那麼發展中國家大規模應用ACT或許受到了被複方蒿甲醚相對高的價格的制約。

但公平地說，“借船出洋”的國際化模式也給中國帶來了實實在在的好處。借助跨國藥企的資金和技術，中國完成了青蒿素產品國際上市前最關鍵和最耗資的臨床試驗研究。與跨國制藥公司的合作不僅使國內企業收穫了經濟效益，也使得中國原料藥產品在品質、健康、安全以及環境方面達到國際標準。諾華公司從1995年起，對中方科技人員參與國際臨床實驗和學術交流提供了真誠和積極的幫助，並對原料藥生產企業技術人員進行了系統的GMP培訓。國際標準的GMP管理和實踐，帶來了中國藥企思想認識上的飛躍，提高了中國企業的整體競爭實力。

但是，由於處於產品價值鏈的低端，中國沒能收穫國際市場收益的最大份額——有報導稱，青蒿素原料和成藥銷售利潤比約為1∶20。此外，中國的原料藥生產商在國際市場的波動中也同樣處於弱勢。2004年4月，“全球基金”批准了價值2億美元的款項以用於ACT採購，然而，此時青蒿的種植季節已過，這導致了實際上的原料短缺和原料藥價格陡增。關於原料短缺的廣泛報導又導致了對市場潛力的不切實際的高估。在青蒿素熱潮的驅使下，中國的青蒿素原料藥生產商從2004年的3家增加到了2006年的100家，而他們中的大多數都非制藥企業出身。與此同時，青蒿的種植總面積增加到了2006年的80萬畝，是市場需求水準的四倍之多。生產原料的過剩在2005年WHO調低預測需求量後顯得尤為明顯。青蒿和原料藥價格自由落體式下跌，絕大多數新進入的原料藥生產商要麼不再生產，要麼解散。與此同時，眾多的印度仿製企業趁機從中國採購到了大量廉價原料，在中國青蒿素市場漁翁得利，進而壓低國際市場青蒿素藥品價格，成為中國在青蒿素國際市場競爭的最強勁對手。

奮力追擊

儘管如此，2004.2006年的青蒿素泡沫並沒有阻止中國制藥企業推行他們的全球化戰略。早在1994年，北京華立科泰開始出口雙氫青蒿素（科泰新）。該公司也因此成為國內最早向非洲輸出中國自有品牌青蒿素類藥物的公司。

政府對國內制藥公司的全球化努力給予了大力支持。1996年，衛生部指定科泰新為中國援非醫療隊必備藥品。科泰新也常常被用作中國領導人出訪非洲時的國禮。1999年，中國正式啟動鼓勵本土公司“走出去”的發展戰略。兩年後，一個政府專家委員會提出，將中國青蒿素產品在國際抗瘧藥市場的份額在十年內從0.5％提高到35％.40％。中國衛生援助專案（如援助非洲建設醫院、抗瘧疾診所）也對這一全球化戰略的實施起到了推動作用。2006年11月，中國承諾在非洲建設30家醫院並提供3750萬美元的援助，以用於提供青蒿素類藥物和建設抗瘧疾中心。2009年，中國進一步承諾向這些由中國援建的醫院和抗瘧中心提供價值7900萬美元的醫療設備和抗瘧疾藥物。華立科泰貢獻了中國海外抗瘧疾藥物捐贈的三分之一。捐贈行為幫助中國製造的ACT藥物在市場上獲得了更好的品牌認知度，這也被認為是一種低成本且潛在、有效地將中國生產的藥物引入非洲的方式——這一地區對抗瘧疾藥物的需求很高，但自身購買力相對較低。

2007年後，中國藥企在向全球推廣其本土開發的抗瘧疾產品上表現得更為積極。通過建立分公司和本地銷售管道，包括桂林南藥、昆藥集團以及北京華立科泰在內的大型中國ACT製造商都已打入了非洲這一最大的抗瘧藥產品市場。2007年8月，桂林南藥的青蒿琥酯+阿莫地喹片獲得WHO藥品預認證，從而成為中國第一家ACT產品獲WHO預認證的藥企，為聯合國機構採購該產品鋪平了道路。五年後，另一款桂林南藥的ACT產品也獲得了WHO預認證。據稱，該公司至此已經為全世界供應了超過三億人份的口服ACT。其他中國藥企也在努力讓他們的產品獲得WHO的預認證，這些產品包括華立科泰的科泰新、昆藥集團的複方磷酸萘酚喹片（ARCO）以及新南方青蒿科技的青蒿素呱喹複方（Artequick）。2014年，新南方在非洲島國科摩羅完成了一項規模大且極具爭議的試驗，將他們的未經WHO預認證的產品免費提供給70多萬當地民眾。為了向整個非洲市場推銷該藥，新南方引用了該試驗作為青蒿素呱喹複方有效性的證明。同年，昆藥收購了北京華立科泰，成為全球最大的抗瘧疾原料藥的生產商。

中國藥企的這些努力似乎獲得了回報。以科泰新為例，該藥在東非和西非的市場佔有率已經排在前兩位。但迄今為止，它們還沒能為中國帶來在全球抗瘧疾藥品市場份額上的顯著擴張。中國製造的青蒿素類藥物據說至今只占了國際市場份額的1％。事實上，除了桂林南藥以外，其他中國抗瘧疾藥品生產商都由於沒有獲得WHO預認證而無法向非洲的公共部門提供他們的產品。非洲的醫生在開處方時，也依然傾向于諾華的複方蒿甲醚，而不是中國生產的抗瘧疾藥物。另外，中國製造的ACT如今已不再具備價格優勢。2006年，諾華將向公營機構提供的複方蒿甲醚售價降至1美元／人份。2008年，該售價又進一步降至0.8美元／人份。

由於無力挑戰跨國藥企在佔有80％市場份額的公營領域的統治地位，中國ACT生產商轉向了私營部門。在非洲，多數人仍無法獲得公共衛生服務，因而不得不從本地集市攤位、藥店之類私人管道購買抗瘧疾藥品。但即便在這一領域，中國藥品仍然面臨許多挑戰。2004年.2006年青蒿素生產大躍進期間，大量不合格的原料藥生產商的出現導致了大批假藥、劣藥出口。對中國公司是假冒偽劣抗瘧疾藥物源頭的懷疑，阻礙了中國在非洲私營領域擴展市場的雄心。

另外，中國產品還遇到了來自跨國制藥公司（如諾華、賽諾菲）和其他新興經濟體（例如印度）的激烈競爭。2010年，諾華啟動了一個項目，以擴大其在私營領域的市場份額，該專案包括調低ACT銷售價格，創建不受捐贈資金影響的可持續商業模式，以及教會私人供應商和病人如何正確使用該藥品。隨後，諾華採用了包括可負擔的抗瘧藥品採購機制（AMFm）在內的新型銷售管道，以使那些只能依靠私營機構的人們更容易獲得ACT。它還聯手遏制瘧疾夥伴關係（Roll Back Malaria）、全球基金、私營機構和政府部門，開展了生命短信（SMS for Life）專案，該專案通過手機短信來追蹤農村衛生設施的抗瘧疾藥物每週庫存。2013年，諾華在尼日利亞私營市場上推出了其開發的將療程從原本的24片降至6片的ACT新藥。

另一方面，中國作為最重要的原料藥供應商的地位也不再被視為理所當然。經歷過2004年.2006年的青蒿素泡沫後，原料藥供應鏈中斷的風險讓諾華轉向了中國之外的供應商。如今，東非佔據了青蒿素植物原料供應的20％。替代性提取方法——例如在實驗室環境下合成青蒿素而不是從植物中進行分離——也已經被開發出來。2014年8月，賽諾菲及其合作夥伴宣佈，首個大規模批次的利用新型半合成青蒿素製成的抗瘧疾治療藥物已經交付瘧疾肆虐的非洲國家。這一向新型原料藥生產工藝的轉變削弱了中國作為全球原料藥供應領導者的地位和影響力。

作為被WHO推薦成為全球抗擊瘧疾的一線藥物，青蒿素也許是中國為推動全球健康而送上的最好禮物。但縱觀該藥從發明到產品進入國際市場的過程，可謂“雄關漫道真如鐵，而今邁步從頭越”。從一開始的寄人籬下，到現在的獨立市場拓展，雖然充滿了艱辛和挫折，也交了學費，但也讓中國人明白了一個道理，那就是：包括藥企在內的中國科技產業要走向世界，除了堅持創新、加快與國際標準接軌外，別無選擇。

（黃嚴忠／文）