1890年，一位名叫威廉．科里的紐約骨科大夫接診了一個剛滿17歲的女病人，她手臂上的惡性肉瘤已到晚期。科里按照當時標準的做法截去了病人的右臂，可癌細胞還是擴散到病人的全身，手術後不久她就死了。這件事給了科里很大的刺激，他決心找出治療肉瘤的方法。很快他就發現了一個成功的病例，患者已經活了7年仍然沒有復發。他仔細研究了這個病例，發現病人在治病期間得過丹毒。這是一種由細菌入侵造成的皮膚感染，患者皮膚變紅，疼痛難忍，並經常伴有高燒。病例顯示，就在一次高燒之後，病人的腫瘤體積迅速縮小，最後竟然徹底消失了。科里猜想，會不會是丹毒啟動了病人的免疫系統，活躍的免疫細胞「順手」殺死了癌細胞呢？
　　為了驗證自己的想法，科里去圖書館查閱資料，發現以前確實發生過類似的病例，病人的腫瘤都是在高燒之後迅速縮小的。於是他想辦法說服一個癌症病人接受了鏈球菌注射，效果出奇的好。接下來，科里又用這個方法治療了10個癌症病人，雖然都有不同程度的緩解，但其中兩人因為感染太過嚴重而去世了。於是科里決定不用活細菌，改用從細菌中提取出來的細菌毒素。試驗證明這種方法同樣能夠引發高燒，但卻不會讓病人得傳染病。
　　試驗了好幾種細菌毒素後，科里找到了一個最佳組合，取名科里毒素。這是人類第一次嘗試利用免疫系統來對付癌症，在當年算得上是一項革命性的創舉。可惜後續試驗表明，科里毒素的有效率並不算高，但風險卻很大。於是，這個方法很快就被化療和放射性療法取代了。但是，化療和放射性療法都屬於「殺敵一千，自損八百」式的抗癌療法，副作用太大，因此科學家們又根據不同癌細胞的特殊性質，開發出了具有針對性的靶向藥物，大幅減少了治療的副作用。不過，目前已有的絕大部分靶向藥的針對性雖然很強，但普適性普遍不好，導致其價格過高，很多癌症病人為此傾家蕩產，所以耙向治療仍然不能算是抗癌的理想方案。
　　於是，又有人重新想起了免疫療法。事實上，健康人之所以不得癌症，並不是因為他們體內沒有癌細胞，而是因為免疫系統把新生成的癌細胞都殺死了。癌症病人體內的癌細胞進化出了一種特殊的手段，抑制了免疫系統的活性，這才得以轉移擴散。20世紀90年代，科學家們找到了好幾種重新啟動免疫系統的方法，並在此基礎上開發出一系列基於免疫系統的抗癌藥物，這就是大名鼎鼎的PD1和PD-L。
　　不過，一說起免疫系統，大部分人首先想到的還不是PD1，而是疫苗。新冠疫情更是讓大家領教了疫苗的威力，很多科學家甚至認為只有疫苗的普及才能讓人類徹底從新冠疫情中走出來。
　　既然疫苗是如此的厲害，有沒有可能用它來對付癌症呢？答案是肯定的。事實上，市面上已經有了能夠預防宮頸癌的HPV疫苗，效果非常好。但這種疫苗對付的是一種特殊的人乳頭瘤病毒，適用範圍有限。有沒有可能研製出一種直接對付癌細胞的廣譜抗癌疫苗呢？起碼從原理上來看，這種可能性是存在的。
　　2022年4月8日出版的《科學》雜誌刊登了一篇綜述文章，介紹了抗癌疫苗的歷史和現狀。原來，早在20世紀90年代初期就有人嘗試用腫瘤抗原來製造抗癌疫苗，可惜效果不佳。主要原因在於這種抗原雖然在腫瘤細胞表面出現的概率很高，但健康細胞表面也有少量存在，免疫系統往往會選擇對其無視，導致疫苗無法誘導出強烈的免疫反應。
　　解決這個問題的辦法就是改用新生抗原來製造抗癌疫苗。這種抗原只存在於癌細胞表面，在健康細胞上是找不到的，這就大大增加了疫苗的特異性，效果也要好得多。問題在於，目前已經發現的癌症新生抗原數量還不夠多，而且這種抗原本身的特異性太強了，每一種癌症都有自己獨特的新生抗原，這就有點像抗癌靶向藥，雖然好用但適用範圍過窄，成本過高。
　　早期抗癌疫苗效果不佳的第二個原因是抗原的強度不夠。因為當年的技術水準有限，科學家們只能用抗原蛋白來製造疫苗，這種疫苗只能啟動免疫B細胞來製造抗體，無法動員殺傷力更強的免疫T細胞參加戰鬥，後者需要抗原提呈細胞為其提供幫助。抗原提呈細胞扮演了偵察兵的角色，它們會不斷地合成新的抗原，然後將其呈現給免疫T細胞，為後者提供攻擊的靶點。
　　早期抗癌疫苗效果不佳的第三個原因與癌症的治療方法有關，因為癌症病人免不了需要進行化療，免疫系統的功能受到抑制，所以很容易導致疫苗失效。比如迄今為止唯一被批准使用的一種專門對付晚期前列腺癌的疫苗，平均下來只能延長患者4個月的生命，這顯然是不夠的。所以一些科學家傾向於認為抗癌疫苗更適合用於預防而不是治療，但這就需要疫苗製造商能夠根據新發現的新生抗原隨時調整疫苗的靶點，這在30年前是很難實現的。
　　要想解決上述3個難題，最好的辦法就是開發出基於核酸的新型疫苗。這種疫苗本身並不是抗原，而是指導體細胞合成抗原的圖紙。接受了這種疫苗的人，體內會不斷生產新的抗原蛋白，對免疫系統的刺激程度遠比傳統的抗原疫苗高得多。
　　這種基於核酸的新型疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗兩大類，而新冠疫情給了mRNA疫苗一個很好的表現機會，後者通過自己的表現證明這個技術起碼是足夠安全的，效果也達到了設計者的預期。mRNA疫苗最大的優勢就在於設計簡單，科學家們可以根據實際情況迅速更改抗原序列，然後將更改過的mRNA片段導入抗原提呈細胞之中，指導它們源源不斷地生產出相應的新生抗原，幫助免疫T細胞殺死處於萌芽狀態的癌細胞。
　　這個技術路線說起來並不複雜，再加上新冠疫苗的成功給了科學家們很大的信心，於是很多國家都把抗癌疫苗視為下一個潛力股，投入了巨額的研發資金。但是，這種疫苗太特殊了，臨床試驗的難度相當大，目前只能在癌症倖存者和那些天生帶有某種強致癌基因的特殊人群中做試驗，短期內還不太可能成功。但初步研究表明，這種疫苗確實能夠刺激出強烈的抗癌免疫反應，未來還是相當可期的。

（袁越／文）