「這類新冠疫苗可以直接啟動人體的第一道防線——呼吸道表面的黏膜免疫，有助於減少個人感染和人群傳播。將其和注射疫苗聯合使用，能產生更全面的免疫保護。」當地時間9月7日，在瑞士日內瓦的新聞發佈會上，世衛組織衛生緊急專案負責人邁克爾·里安回復記者提問時說。里安提到的疫苗正是通過鼻子或嘴巴給藥的黏膜疫苗，目前全球已有數十個研究團隊和公司正在研發。
　　就在會議召開前，中國和印度的兩款黏膜疫苗先後獲批。其中，中國康希諾生物研發的吸入式腺病毒載體疫苗——克威莎霧優於9月4日作為加強針被國家藥監局納入緊急使用。兩日後，印度巴拉特公司生產的液體滴鼻疫苗在當地獲得緊急使用批准，主要用於未接種者。這兩家公司都未公佈III期臨床試驗資料。
　　這兩款黏膜疫苗的接連獲批引發業內廣泛關注。9月6日，《自然》雜誌發表了題為《噴霧疫苗如何改變大流行》的文章。
　　「噴霧或吸入式疫苗在效果上沒有太大區別，都屬於黏膜疫苗，通過上呼吸道給藥，刺激機體產生黏膜免疫。」香港大學生物醫學學院教授、病毒學專家金冬雁對《中國新聞週刊》分析說，兩款黏膜疫苗接連獲批，意味著新冠疫苗邁出重要一步，但這類疫苗廣泛使用還有待時日。

更適合為加強針
　　據牛津大學統計，截至9月17日，全球已接種新冠疫苗超126億劑次。儘管接種率在不斷提高，但累計感染人數還在繼續上升，全球累計感染人數已超6億。
　　金冬雁分析說，目前投入使用的新冠疫苗大多為肌肉注射類，這類新冠疫苗對預防重症和死亡有著顯著效果，但在預防感染方面起到的作用有限。一般肌肉注射類疫苗進入人體後會引發免疫反應，產生的T細胞可殺死被感染的細胞，B細胞則產生中和抗體。這些細胞和抗體在血液中迴圈，往往觸及到鼻子和呼吸道時，感染者已出現症狀。
　　「敵人已經發生進化，世界需要下一代疫苗來應對。」5月16日，耶魯大學醫學院免疫學教授岩崎明子在《紐約時報》的專欄中寫道，理想情況下，疫苗可以進入鼻內的黏液層刺激機體產生抗體，在病毒引發症狀前給予其打擊。她打比方稱，「這類似於在房子外面設置警衛以巡邏入侵者，而不是把警衛放在建築物的走廊裡，希望他們能抓住入侵者」。
　　通常黏膜包括鼻腔、口腔、生殖道或胃腸道內的濕潤表面，這是大多數病原體進入人體的地方，也被稱為人體的第一道防線。在金冬雁看來，肌肉注射類疫苗能誘導全身免疫反應，但無法很好刺激黏膜免疫，防感染效果較弱。黏膜疫苗誘導的局部免疫反應類似於自然感染，理論上，防感染效果比肌肉注射疫苗好，但誘導的全身免疫效果較弱，更適合作為加強針使用。
　　有的黏膜疫苗與注射疫苗一樣，只是改成了鼻噴的液滴形式，有的黏膜疫苗則在成分或製備工藝上有所不同。克威莎霧優使用的製劑成分與注劑型疫苗相同，但改用霧化器將疫苗霧化成微小顆粒，通過口腔吸入方式完成接種，每次的劑量僅為肌注劑型的1/5，即0.1毫升。
　　衡量肌肉注射疫苗效力的主要方式是測量血液中的中和抗體水準，水準越高免疫保護越強。黏膜疫苗則缺乏明確參照。
　　印度巴拉特生物製藥公司把鼻腔黏膜疫苗試驗中測到的血清中和抗體水準與肌注疫苗引發的中和抗體水準做比較，但這難以比較出黏膜疫苗真實的防感染效力。康希諾的比較方式與之類似。7月，發佈在醫學預印本平臺MedRxiv上一項未經同行評議的研究，對康希諾吸入式疫苗的免疫效果和安全性做了評估。研究中，接種兩劑滅活疫苗的419名成年受試者被分別納入低劑量霧化組、高劑量霧化組和滅活組，前兩組的受試者分別吸入0.1毫升和0.2毫升的疫苗。結果顯示，吸入加強劑產生的抗體水準高於肌肉注射疫苗引發的抗體水準。
　　「公司開展了上萬人的吸入用新冠疫苗序貫免疫臨床試驗。」9月6日，康希諾生物在互動平臺透露，積累的大量安全性及免疫原性資料顯示，頭疼、疲乏和發熱等不良反應在吸入疫苗裡發生總量大幅下降，尤其是在老年人中下降幅度更大；使用吸入用新冠疫苗序貫加強後28天，針對奧密克戎活病毒的交叉中和抗體滴度是用滅活疫苗同源加強的22.8倍。
　　今年7月，康希諾表示，公司研發的吸入式疫苗能夠有效應對新冠奧密克戎BA.1變異株。不過，目前該公司還沒有針對奧密克戎BA.4和BA.5變異株的中和作用進行研究。
　　康奈爾大學醫學院博士後孫佳毅告訴《中國新聞週刊》，理論上，吸入式疫苗可以提高中和抗體滴度以及局部誘導的抗病毒免疫力，讓病毒進入人體的第一階段就被中和。但目前這些效果仍大部分體現在動物模型中，沒有更多大樣本的證據披露，證明鼻噴式疫苗在人體顯著優於普通滅活疫苗。
　　9月14日，瑞典卡羅林斯卡學院研究者在《新英格蘭醫學雜誌》發表的一項研究給出了「黏膜免疫是否防感染」的最新資料。該研究中，共338名接種3劑疫苗的醫務人員入組並參與了隨訪，其中57名受試者在隨訪中感染了新冠病毒。結果顯示，99%的受試者體內存在高水準的血清抗體，62%的受試者體內存在黏膜免疫球蛋白A抗體。高水準的免疫球蛋白A抗體能將感染奧密克戎的風險減少一半以上。「這些發現表明，呼吸道中的黏膜抗體有助於防止感染奧密克戎。要確認黏膜疫苗是否比肌注疫苗更具保護作用，仍需要進一步研究。」研究人員在論文中寫道。值得注意的是，該研究並未披露醫務人員接種3劑疫苗類型的具體資訊。

免疫反應持續多久仍是未知數
　　「儘管這類新冠疫苗具有給藥方便、引發黏膜免疫等優勢，相關研究也已投入很多，但應用上並不理想，鮮有成功案例。」德國華裔病毒學家、埃森大學醫學院病毒研究所教授陸蒙吉告訴《中國新聞週刊》，黏膜疫苗想要實現突破，首先要在臨床上驗證疫苗有效性，其次要比現有滅活疫苗和mRNA疫苗更有優勢，這兩點加大了黏膜疫苗的臨床試驗難度。
　　幾十年來，針對其他病毒的黏膜疫苗也一直在開發中，目前至少有九種黏膜疫苗被批准用於人體，作用的病原體包括脊髓灰質炎病毒、流感和霍亂。其中八種為口服疫苗，一種為流感鼻腔噴霧疫苗。
　　「口服脊髓灰質炎疫苗含有減毒型的脊髓灰質炎病毒，通過感染胃腸道並在宿主體內引發免疫反應，是減毒活疫苗和黏膜疫苗的典型例子。」金冬雁對《中國新聞週刊》說，這類減毒活疫苗在極少數情況下會變異並在免疫缺損的個體中致病。減毒活疫苗與黏膜疫苗並不等同，但不少減毒活疫苗通過口服或鼻噴接種，也屬於黏膜疫苗。
　　流行病學專家、復旦大學公共衛生學院教授姜慶五告訴《中國新聞週刊》，以吸入式疫苗為例，霧化的顆粒狀疫苗進入人體，產生有效免疫反應並不容易，會受到霧化顆粒大小、性質的影響。
　　肌肉注射更容易提供精確劑量的藥物，鼻噴式疫苗則很難做到。因為疫苗顆粒進入人體後，要先經過鼻孔毛、呼吸道的緻密黏液層這樣的天然免疫屏障，還會受到打噴嚏影響。岩崎明子在前述《紐約時報》專欄文章中提到，黏液層是一道難以逾越的屏障，簡單將常規疫苗噴到鼻子上，很難產生強大免疫反應。目前美國批准的流感鼻腔疫苗FluMist，通過減弱疫苗毒性進入鼻腔細胞，刺激免疫反應。
　　康希諾生物的工作人員告訴《中國新聞週刊》，吸入用疫苗的霧化器是一款機械自動化設備，操作相對簡單，可使劑量精准到0.1毫升，接種一次吸入用疫苗後至少可維持六個月高效免疫。「霧化整個過程都是設備機械化自動處理，例如霧化的顆粒大小、吸入劑量等。霧化顆粒的大小有嚴格生產標準，以保證有效啟動黏膜免疫。」該工作人員表示，這款疫苗現在只是獲批，還沒開始使用。因此霧化設備會在哪使用還不確定。未來，如果噴鼻或吸入式疫苗由民眾自己接種，還涉及到如何保證接種的有效性，以及如何對接種資訊進行上傳、監督等問題。
　　即使清除了這些障礙，從過往的經驗來看，鼻噴霧疫苗也並不受市場青睞。以FluMist為例，它是全球唯一一款上市的流感鼻噴疫苗，自2003年首次亮相以來，銷量並不理想。鼻噴霧流感疫苗被批准用於2~49歲的健康非孕婦，患有某些疾病的人不被建議接種。而50歲以上的老年人群佔據了流感疫苗市場的最大份額。「目前美國市面上大部分流感疫苗仍然是滅活疫苗，因為鼻噴疫苗對特定人群風險較大，效果也沒有明顯優勢。」孫佳毅說。
　　「鼻噴霧流感疫苗在老年人中副作用風險會更高一些」，金冬雁說，基於風險等因素考量，未來鼻噴霧新冠疫苗可能也會在適用人群、年齡等方面設限，比如說，對於免疫缺損或免疫低下人群慎用。
　　鼻子中產生的抗體通常是短暫的。「相對針頭注射，很多人對鼻噴霧劑接受度可能更高。但現在鼻腔疫苗面臨的問題是免疫力能在人體持續多久。」在岩崎明子看來，目前為止，在動物實驗中，抗體和記憶免疫細胞在鼻腔中只能持續幾個月。如果這種免疫力隨著時間的推移而減弱，將這類疫苗作為非處方類的助推劑，每4~6個月用一次，應對新冠大流行最有意義。
　　美國耶魯大學全球健康政策與經濟學副教授陳希向《中國新聞週刊》表示，就黏膜疫苗而言，目前雖然很多公司在研製，但如果這類疫苗有效性無法超過現有mRNA疫苗，不太可能會對現有疫苗格局產生實質性改變。

應與注射疫苗聯合使用
　　除了黏膜疫苗，目前已有針對奧密克戎的單價和二價疫苗陸續上市。「有些涉及BA.5變異株的疫苗，臨床試驗還沒做完就被批准了。部分人已將這些疫苗作為第四針進行加強免疫。」金冬雁說。
　　8月15日，英國政府批准莫德納公司研發的新一代疫苗作為加強劑，用於大規模接種。英國藥品與保健品管理局當天在一份聲明中說，在每一劑新獲批的莫德納二價新冠疫苗中，針對原始新冠毒株和奧密克戎毒株的劑量各占一半，均為25微克。臨床試驗資料顯示，該疫苗對奧密克戎BA.1和原始新冠病毒都產生了「強烈的免疫反應」，對最新出現的奧密克戎BA.4/BA.5也可以提供免疫保護。
　　8月22日，輝瑞和BioNTech宣佈已向美國食品藥品監督管理局（FDA）申請，將適用於12歲或以上人群的試驗性二價新冠疫苗作為加強針，針對奧密克戎原始毒株及BA.4和BA.5毒株。8月31日，該申請獲得批准。值得注意的是，新的加強疫苗並沒有新的人體臨床試驗資料，授權是基於小鼠實驗和到目前為止製藥商使用的mRNA疫苗資料。
　　中國的科興和國藥集團等其他醫藥公司也在展開針對奧密克戎及其亞型株疫苗的研發。據金冬雁瞭解，此前港大和國藥集團開展的新一代單價滅活疫苗臨床試驗目前已接近尾聲，近期也會申請上市審批。
　　陳希認為，目前疫苗市場基本接近飽和，在此情形下，鼻噴式疫苗未來進入市場後能贏得多大的市場規模還未可知，存在一定商業風險。同時，目前mRNA疫苗的製備技術比較成熟，一旦出現新的變異株，一般只需幾天時間，就能調整為適應新變異株的疫苗版本。而目前，鼻噴式疫苗在製作技術上似乎還無法達到這種靈活應對水準。
　　9月初，英國啟動新冠疫苗第四針計畫，為秋冬時節可能出現的疫情反復做準備。同時，不少國家已經或正在開展加強針接種。疫情資料顯示，美國目前累計感染人數約1億人。「實際感染人數要更多。」陳希說，他身邊不少人打了第四針疫苗，隨著秋冬季的來臨，打第四針疫苗的人會越來越多。
　　德國著名的病毒學家克利斯蒂安·德羅斯滕今年3月表示，在鼻子或喉嚨中噴灑疫苗是一種阻止新冠傳播的方法。
　　陸蒙吉表示，對國內而言，加強疫苗接種是目前最簡單有效應對疫情的辦法，尤其在醫療條件比較薄弱的地方。今年冬季還可能會出現規模性的疫情傳播，如果疫苗覆蓋率比較低，對老年人的衝擊就會很大。
　　多名病毒學專家告訴《中國新聞週刊》，未來是否需要每年都接種新冠疫苗，取決於變異株的殺傷力。在金冬雁看來，無論是mRNA疫苗、滅活疫苗，還是黏膜疫苗、針對奧密克戎的二價疫苗，都應發揮其優勢。應將黏膜疫苗與現有其他疫苗結合起來，盡可能實現免疫和預防效果最大化。

（牛荷／文）