誰在研發抗疫藥品?

新型冠狀病毒肆虐,人們迫切希望找到一種有效藥物。

美國首例新冠肺炎確診患者在使用了吉利德科學公司的一種尚未獲批的藥物Remdesivir(以下稱為「瑞德西韋」)之後,24小時內體溫下降,其他症狀好轉。

這一「神藥」令人燃起了希望,瑞德西韋也被音譯為人民的希望。它的每一步進展都牽動著無數顆心。

醫學是嚴肅而又嚴謹的,這個並非針對新型冠狀病毒研發的藥物能否在此次疫情中發揮作用,還得按部就班地來。

隨後,國內火速引進瑞德西韋進行第三期臨床實驗,政策上也特事特批一路綠燈。2月4日下午,藥物抵達中國,2月5日下午,中日友好醫院王辰、曹彬團隊在武漢市金銀潭醫院宣佈啟動瑞德西韋治療新型冠狀病毒感染研究。這意味著,瑞德西韋正式開始在中國進入臨床試驗。

上述臨床試驗將一共入組患者761例,其中輕、中症患者308例,重症患者453例。多方報導,首批重症肺炎患者在2月6日開始接受用藥。

瑞德西韋並不是針對新冠病毒研發,本身是為了治療伊波拉病毒,但在臨床試驗中藥效次於其他藥物,只能被擱置一旁。

東方不亮西方亮,瑞德西韋對伊波拉病毒藥效有限,卻對抑制冠狀病毒有效。另一個權威期刊《science》也發表文章提到瑞德西韋對新型冠狀病毒的作用。在這篇文章中,範德比爾特大學病毒學家馬克•丹尼森(Mark Denison)稱,瑞德西韋對其測試過的每種冠狀病毒都具有活性(即有效)。

近日,因瑞德西韋專利問題,被置於輿論中心的武漢病毒所也曾進行試驗,證明瑞德西韋在體外細胞實驗中能夠抑制新型冠狀病毒的感染。

國內外的報導、體外細胞試驗的結果、臨床三期的火速上馬,都讓人覺得瑞德西韋簡直是上天派來的救兵。

近期李蘭娟院士也發布試驗成果,同樣是在體外細胞試驗中對新冠病毒有抑制效果的阿比朵爾和達蘆那韋,大家只覺得多了一線希望,而非寄希望於此。

之所以只有瑞德西韋被稱為神藥,一方面是我們長時間處於確診和疑似病例每日增長的恐慌之中,無望中的好消息總是容易被放大,另一方面是美國患者在注射瑞德西韋之後24小時內體溫顯著下降,國內媒體側重於報導這一事實,也有一些媒體利用公眾焦慮的心情過分渲染瑞德西韋的神奇。

我們固然希望天降神兵,結束這場全人類的災難,但看待新藥物還是需要保持客觀。

首先,美國的病例只是孤例,新型冠狀病毒感染肺炎專家組成員王廣發在治癒過程中使用的抗愛滋藥物克力芝,近期就被證明對治療新型冠狀病毒感染的肺炎效果不佳,且有毒副作用。

其次,美國病患在接受瑞德西韋藥物治療之前,已經接受了其他的支持療法,很難確認瑞德西韋在此次治療過程中發揮的作用有多大。

另外,被多數報導忽視的一點是,在接受瑞德西韋治療之前,病人鼻咽和口咽處的病毒濃度已經出現了明顯下降。

在患者住院的第7天,當天晚上,患者接受注射瑞德西韋。Nasopharyngeal swab 和Oropharyngeal swab 分別代表鼻咽拭子和口咽拭子,ct值越低代表病毒的水平越高。

我們不清楚發病第11天的數據採集是在注射瑞德西韋之前還是之後,但能確定的是在此之前,患者鼻咽和口咽處病毒濃度已經降低。

國內最早的較為詳細的報導出自藥明康德,那篇報導並沒有涉及到此處。

另外,瑞德西韋的作用機理是幹預病毒複製過程,讓病毒吃錯東西從而斷子絕孫。對於重症患者來說,體內的嚴重免疫反應引發的併發症可能是比病毒感染更重要的問題,重症患者使用後功效如何,尚待臨床驗證。

中日友好醫院曾對外介紹,三期臨床試驗預計於4月27日結束,我們期待其對治療新冠肺炎能有顯著效果。

但即使願望成真,真正到大批量用於患者也需要一定的時間。臨床試驗結束後,仍要經過審批註冊、大規模生產、進口等環節。

這一過程有多長?中國醫學科學院藥物研究所研究員、國家藥監局新藥評審委員劉玉玲曾表示「在抗擊疫情的非常時期,如果國家藥監局特事特辦加速審批,瑞德西韋也許在國內只進行二三百例臨床試驗,最快一兩個月就有望獲得進口批文。」

對於重症患者,時間可能就是生命。

神廠吉利德科學

和瑞德西韋一起火起來的是其研發公司吉利德科學。

大多數藥企巨頭都擁有幾十上百年的歷史,不同於此,吉利德科學是個很年輕而獨特的存在,不到而立之年已經躋身全球十大藥企之列,2016年在《財富》雜誌評選的美國企業500強中排名第86位。

吉利德科學成立於1987年,總部位於加州福斯特城,1992年就上市了,如今市值高達863億美元,年營收超過220億美元。成立三十三年間,吉利德研發出的創新藥物超過25款,覆蓋了HIV、B肝、C肝、心血管疾病、囊性纖維化、呼吸系統疾病和抗真菌領域。吉利德的藥物將愛滋病轉變成了慢性、可控制的疾病;治癒C型肝炎;控制B肝。

很多人將吉利德科學稱為「人類之光」。當然,人類之光也不是那麼好當的。最初的吉利德科學曾5年沒有收入,8年沒有盈利,全靠融資度日,乍一看,和沒有被戳破泡沫之前的樂視生態差不多。

從最初的只有十來個員工的小公司到抗病毒領域的大佬,吉利德科學的蛻變離不開花錢。砸錢搞研發,花錢買有技術的公司,內生髮展和外延併購兩手抓。

近10年,吉利德科學的研發費用累計高達350億美元,占營業收入的比率約為18%,而其銷售費用和管理費用合計占比不足15%。2019年,研發費用占收入的比率更是高達40%。這與國內一些銷售費用遠高於研發開支的仿製藥企截然不同,即使是原研藥企,在研發上的投入也很難與吉利德科學相提並論。

據《每日經濟新聞》統計,吉利德科學30多年間併購了15家公司,涉及到的交易金額高達300億美元。

醫藥界的併購多多少少有賭的成分,吉利德科學更甚。1997年,吉利德科學在自身幾乎沒有利潤的時候就敢以超過自身總資產的價格進行「蛇吞象」式的收購。

最成功的一次賭局當屬2011年那起震驚華爾街的收購。吉利德科學以超過百億美元的代價收購了一家沒有上市產品的公司 Pharmasset。彼時,Pharmasset的口服丙型肝藥物剛進入三期臨床,凈虧損累計高達9000多萬美元,業界一直認為吉利德科學用市值的三分之一去追求一個產品還在臨床試驗的公司,是高風險的行為。

出乎意料的是,Pharmasset的C肝藥索菲布韋藥(被稱為「吉一代」)效果好得出奇,2013年12月上市,當年即有1.39億美元的收入,2014年又創下了102.83億美元的銷售額,成為當年全球銷售第二的藥品。

此後,吉利德研發出「吉二代」,兩款藥物堪稱「C肝神藥」,2015年為公司帶來了191億美元的營業收入,占總營收的58.6%。

股價也好似火箭發射,從2011年底到2015年6月,漲幅超過10倍,吉利德科學一躍成為了全球的十大藥企之一。

2016年,吉三代加入了陣營,三藥合併的銷售額卻下滑到148億美元;2017年吉四代再次問世,但四藥合併的銷售額繼續跌破百億美元;到了2018年,整個C肝藥品管線的銷售額還不足40億美元,只有2015年的20%。吉利德的股價也從120美元的高點跌至60美元。

網上所言吉利德神藥因治療C肝效果太好,每治癒一個病例就少一分收入,導致股價大跌,也有一定道理。

下一個神藥

自2015年之後,吉利德科學的收入就走入了下行通道。

2月4日,吉利德科學發布了2019年年報,全年收入224.5億美元,較2018年微增1.5%,凈利潤則下降了1.3%。

治療類藥物能夠持續帶來收入,目前是吉利德科學最核心的業務板塊,其中愛滋病產品銷售收入為164.38億美元,相較2018年增長12.4%,占總收入比重近四分之三。而治癒類藥物C肝藥繼續衰退,銷售收入只有29.36億美元,再度下滑20%。

C肝藥物在賺錢上大勢已去,新的頂樑柱會是誰?

從吉利德科學的動作上看,可能是抗癌藥物。

2017年,吉利德科學斥資119億美元併購Kite Pharma,想由此進入抗癌領域。後者是開發CAR-T(嵌合抗原受體T細胞療法,一種用病人自身免疫細胞清除癌細胞的療法)最領先的企業之一,擁有抗癌藥物Yescarta。

抗癌藥物在推出時同樣備受好評,從長遠來看,CAR-T產品是吉利德科學切入腫瘤領域,進行業務擴張的支點。

但由於定價過高、納入醫保需要時間以及有一些國家拒絕納入醫保等因素,就目前而言Yescarta給吉利德科學帶來的經濟效益較弱,2018年和2019年的收入分別為2.64億美元和4.56億美元。

吉利德科學還在進行非酒精性脂肪肝炎(NASH)新藥的研究,NASH也是引起肝臟移植的重要元兇,市場前景廣闊,有分析預計2035年NASH相關藥物的市場規模會達到350億美元。但2019年吉利德兩項針對NASH的臨床三期試驗都宣告失敗,組合療法也止步於臨床二期。

瑞德西韋同樣是一種治癒類藥物,只有在臨床中有效且疫情漫長,或者疫情再次捲土重來時,吉利德科學才能獲得不菲的收益。

近幾年,吉利德科學來自美國本土的收入占比越來越高,2018年和2019年,來自本土的收入占比在73%左右,與2015年相比,增加了近10個百分點,與此同時,第二戰場歐洲貢獻的收入占比從2015年起不斷走低。

2016年,吉利德科學進入中國,2017年在上海設立中國總部、進行商業化運營。在短短三年的時間裡,吉利德科學已將八個全球創新的藥品帶到中國,部分藥品進入醫保目錄。

中國,是人口大國,也是藥企的必爭之地。瑞德西韋若能成功用於救治新冠肺炎病人,對於吉利德科學的其他藥品在中國上市、醫保談判等方面或許會有一定的幫助。

吉利德科學雖然目前陷入了後勁兒不足的困境,但人家有錢,2019年年報顯示,帳面上有258億美元的現金及現金等價物,以後無論是繼續投入研發還是繼續收購,都有充足的彈藥。

(秦曉鵬/文)