在與新冠病毒的這場較量中，疫苗可謂是致勝的「殺手鐧」。疫情暴發後，全世界的醫學科學家聚焦於新冠病毒疫苗的研發。
　　既然各個國家都在研製疫苗，那麽疫苗就不會都是一模一樣的。我們這裏主要談談新冠病毒疫苗都有哪些類型。
　　目前，世界範圍內共有200多款新冠病毒疫苗，其中獲批進入臨床試驗的約90款。這些新冠病毒疫苗主要分爲以核酸爲基礎的疫苗和以蛋白爲基礎的疫苗兩大類，具體可分爲8種類別。在此重點介紹幾款應用較廣的疫苗。
　　以核酸爲基礎的疫苗：安全性有待提高
　　（1）核酸疫苗
　　核酸疫苗是通過基因技術將表達新冠病毒目標抗原成分的核酸（RNA或DNA，含有遺傳信息）嫁接到一個載體（如脂質體)上，相當於給核酸穿上一件外衣，再注入人體，讓核酸在體內合成新冠病毒的有效抗原（如S蛋白），刺激人體産生相應的抗體。相當於「新冠病毒疫苗」在機體內製造，而不是在體外製造後注入體內。核酸類疫苗的一大優勢是製備簡單快速，且能够誘導的抗體水平好。
　　但m RNA疫苗引起的急性不良反應較明顯，貝爾面癱（面癱的一種類型）曾被懷疑與接種BNT162b2疫苗有關，且這類疫苗對儲存條件要求較高，需要在-70℃以下。在新冠病毒疫苗研發之前，國內外尚無核酸類疫苗獲批上市使用。
　　以核酸疫苗爲代表的新冠病毒疫苗主要有兩款，由輝瑞/Biotech研發的BNT162b2（公司簡稱+國際通用的疫苗代碼來表示疫苗産品）、美國Moderna公司研發的m RNA-1273疫苗。另一款Inovio/艾棣維欣研發的INO-4800 DNA疫苗，目前處在臨床試驗狀態。
　　兩款m RNA疫苗均已公布3期臨床試驗的中期數據，其保護效果均達到90%以上，免疫程序爲2針次間隔21天（BNT162b2）和間隔28天（m RNA-1273）。其中，由Biotech授權給上海復星醫藥的在中國大陸共同開發的BNT162b1、BNT162b2也顯示具有良好安全性，産生較高的抗體水平，而BNT162b2也在今年年初獲得中國香港和澳門的緊急使用認可。
　　（2）病毒載體疫苗（複製型/非複製型病毒載體）
　　病毒載體疫苗是通過基因技術將表面抗原蛋白（如S蛋白）的基因「移植」到腺病毒上進行培養，讓新的病毒産生新冠病毒的抗原蛋白，激發免疫反應。病毒載體類疫苗生産成本低，生産工藝較爲成熟。此類疫苗引起急性不良反應也較明顯，且機體原來就存在的針對腺病毒的抗體會干擾疫苗發揮作用。
　　以腺病毒載體疫苗爲代表的新冠病毒疫苗主要是由軍科院/康希諾共同研發的Ad5腺病毒載體疫苗、英國阿斯利康/牛津大學共同研發的黑猩猩腺病毒載體疫苗、俄羅斯Ad26/Ad5腺病毒載體疫苗和美國强生的Ad26腺病毒載體疫苗。以上四款疫苗均公布了3期臨床試驗的中期分析結果，其中黑猩猩腺病毒載體疫苗和Ad26/Ad5腺病毒載體疫苗基本達到保護效力爲90%以上的水平，而我國的Ad5腺病毒載體疫苗和强生的Ad26腺病毒載體疫苗以單劑次的免疫策略也能達到保護效力爲60%以上，滿足世界衛生組織對新冠病毒疫苗保護效力達到50%以上的這一要求，因此均獲得了附條件上市或緊急授權使用。
　　然而，前不久，腺病毒載體疫苗接種後發生的嚴重不良事件被推上風口浪尖。阿斯利康的黑猩猩腺病毒載體疫苗和强生的Ad26腺病毒載體疫苗接種後頻頻出現血栓栓塞事件。而早在去年9月份，就出現了不可解釋的猩猩腺病毒載體疫苗接種後的橫貫性脊髓炎不良事件。2021年2月，奧地利有2名女性接種阿斯利康疫苗後，發生凝血障礙，其中1例死亡，1例因肺栓塞住院治療。自2021年3月3日起，陸續有多國暫停或限制使用阿斯利康疫苗。歐洲藥品管理局（EMA）已經得出結論，幷在4月7日正式發布公告稱阿斯利康的新冠病毒疫苗與在許多使用該疫苗的國家/地區報告的罕見但危險的血栓事件之間存在聯繫。緊接著，4月9日，歐洲藥品監管局（EMA）表示，正在就强生新冠病毒疫苗與血栓之間是否存在潜在關係展開相應評估，同時已擴大對阿斯利康疫苗的調查範圍。據報道，目前已有四名患者在接種强生疫苗後出現血小板減少的異常血栓病症，其中1例死亡，而這一病症與阿斯利康的血栓病例非常相似。之後美國FDA和CDC發布的聯合聲明，建議暫停接種强生COVID-19疫苗。2021年4月13日，美國白宮宣布：暫停强生疫苗接種。
　　以蛋白爲基礎的疫苗：安全性好，不斷發展
　　（1）滅活疫苗
　　滅活疫苗是通過化學、物理方法滅活病毒，使其失去傳染性和致病性，但保留了病毒完整結構，從而具有能够讓免疫系統識別的抗原性。滅活疫苗的研發技術是比較傳統和成熟的研發技術，具有産業技術平臺成熟、穩定性好、使用安全等優勢。其劣勢在於免疫原性較弱，一般不誘導或誘導很弱的細胞免疫反應，因此一般需要兩針次甚至三針次的免疫程序，或者在疫苗成分中加入佐劑以增强免疫原性。
　　世界範圍內只有我國和印度在新冠病毒疫苗的研發中采用了滅活疫苗的技術平臺。我國的三款疫苗分別由科興生物、北京所生物製品有限公司和武漢所生物製品有限公司研發，均用了鋁佐劑增强免疫效果，已在我國和海外一些國家獲得緊急授權使用或附條件上市。印度的滅活疫苗也在本土緊急批准使用。3期臨床效力結果顯示，我國的3款滅活疫苗保護效力均達到50%以上，免疫程序均爲兩針次，間隔14天或21天。
　　（2）亞單位蛋白疫苗
　　亞單位蛋白疫苗通過各種方式培養病毒抗原蛋白（如S蛋白）後經純化製備而成。蛋白疫苗的優勢在於純度高、易於大規模生産。由於疫苗所包含的只有病原體的某種特定的抗原蛋白，而不是整個病原體，因此安全性好。但一般需要佐劑才能産生良好的免疫效果，而且産生免疫記憶效應可能較弱，因此一般需要兩針次甚至三針次的免疫程序。
　　以蛋白疫苗爲代表的新冠病毒疫苗有美國Novavax研發的NVX-Co V2373（佐劑Matrix）、我國三葉草公司的SCB-2019（Cp G/Alum佐劑）和我國中科院微生物所/智飛生物聯合研發的ZF2001（Alum佐劑）。NVX-Co V2373和SCB-2019疫苗以2針次間隔21天的免疫程序在1/2期臨床研究中顯示良好的安全性和免疫原性，誘導的中和抗體水平與其他技術平臺的新冠病毒疫苗有數量級上的差異，且NVX-Co V2373疫苗的3期臨床研究結果顯示具有90%左右的保護效力。而我國的ZF2001已獲批緊急使用授權，其免疫程序爲三針次、每針間隔30天。
　　（3）減毒活疫苗
　　減毒活疫苗是指病原體經過各種處理後，使其發生變異，再經培養獲得毒性減弱甚至無毒性作用的病原體變異株，但該變異體仍保留其免疫原性，將活的病毒變異株作爲疫苗接種到機體，不會引起機體發病，但可以誘導機體發生免疫反應。減毒活疫苗的優勢在於能誘導較强的免疫反應，一般不需要佐劑，劑次也相對較少。最大的缺陷在於其安全性問題，活病毒殘餘的毒力對一些個體可能誘發疾病，可能發生「毒力返祖」現象。因此，對於一些患有自身免疫性疾病或免疫力低下的人群一般不可接種減毒活疫苗。目前世界範圍內的以減毒活疫苗爲技術平臺研發的新冠病毒疫苗處於臨床前或1期臨床研究階段。
　　雖然目前的新冠病毒疫苗3期結果顯示較好的保護效力，但我們依然致力於研發新一代基於不同技術路綫的新冠病毒疫苗，以滿足世界範圍內所有人群的需求，以解决m RNA疫苗要求較高儲存條件的問題，以解决頻頻出現的腺病毒載體疫苗不良反應事件問題，以解决滅活疫苗免疫原性相對較弱的問題。
　　絕大多數第一代新冠病毒疫苗以S蛋白或S蛋白上的某一片段（RBD）爲目標抗原設計疫苗，下一代新冠病毒疫苗應轉向雙靶標的設計思路。美國Moderna公司第一代采用S蛋白靶標設計的新冠病毒疫苗m RNA-1273獲得緊急使用後，2021年研發的下一代m RNA-1283的設計也轉向了S蛋白上的兩個片段——RBD和NTD。而這一思路我們團隊早在2020年5月就提出來了，幷完成了概念設計和功能驗證，啓動了新一代重組新冠病毒疫苗項目研發，近期將進入臨床試驗。
　　序貫免疫研究進行中
　　由於不同平臺新冠病毒疫苗誘導的中和抗體水平和保護效力存在較大差異，需要利用不同平臺疫苗優勢互補；由於新冠病毒變異株的流行，給原始株的一代疫苗預防帶來巨大挑戰，因此我們有必要在一代新冠病毒疫苗基礎上，開展二代新冠病毒疫苗的序貫免疫。
　　究竟是先注射腺病毒載體疫苗再注射重組蛋白疫苗或滅活疫苗，還是先注射滅活疫苗再注射其他疫苗，哪一種序貫免疫可使中和抗體水平和保護效力更强？我們正在開展隨機對照研究。